澳大利亚紧急召回同仁堂咳嗽丸,中药里的马兜铃酸到底害死了多少人?

加拿大必读

就在上个月21号,澳大利亚药品管理局在官网发布通告,声称他们在同仁堂的一个批号咳嗽药中发现了马兜铃酸污染,情势严重急切召回,要求购买者们立即停止服用此药品,同时还很严谨地配上了中文说明和产品图。

“消费者和健康专业人士请注意,由于物质污染对健康造成不可接受的风险,北京同仁堂澳大利亚公司与澳大利亚治疗产品管理局协商现在召回批号16080020和批号4080015的支气管咳嗽丸(气管炎咳嗽痰喘丸)。目前两批产品都受到低水平的苦杏仁苷污染,其中一批(160)还受到极低浓度的马兜铃酸污染。苦杏仁苷和马兜铃酸均被列入"毒物标准"附表10。”

含有极低浓度的马兜铃酸就被召回了?因为在同仁堂出品的海外版气管炎咳嗽痰喘丸中,并不含有马兜铃成分。作为一种对人体伤害性极强的药物成分,马兜铃酸在世界上很多国家都遭到禁止。

英文版成分不含马兜铃

然而我们却在国内的药房中,查到痰喘丸依然在继续使用马兜铃。或许这也正好就可以解释,为什么同仁堂销售到澳大利亚的药品中遭受到马兜铃酸的“污染”。

虽说马兜铃是传统药方的一份子,但是既然如今已被证实了毒性就不应该再继续使用。但如今就连咳嗽丸也有特供版,同仁堂这么做到底几个意思? 

害人不浅的马兜铃酸

关于马兜铃酸有毒的问题,早在1969年就已被人们提出来了。

当时的“铁线莲状”马兜铃,祸害的是巴尔干半岛。据目前已知,至少有25000人因此患病。

巴尔干特发性肾病,又被称为多瑙河特发性家族性肾病,最早于20世纪20年代在多瑙河及其主要支流沿岸的几个小而分散的社区中被发现,分布在克罗地亚、波斯尼亚-黑塞哥维那、塞尔维亚、罗马尼亚和保加利亚等几个现代国家中。

患者的肾大概会萎缩到右边这个规模

这种疾病主要影响30到60岁的人群,如果是迁移到那的人,一般会在居住15年后才会出现这种情况。最通常的表现就是肾衰竭,以至于他们不得不接受透析和肾移植的治疗。

随着被感染人群和年数的增加,研究者们发现,当地居民的患病来源可能就是马兜铃。这种植物在当地麦田非常普遍,它们的种子总会和麦粒混在一起,收割和制作面包时也就会自然添加天然马兜铃,食用久了,对人体的负面也就显现了出来。

后来,马兜铃开始祸害欧洲。

1991年,比利时的内科医生发现一个奇怪的现象:在同一家减肥诊所就诊后患急性肾病的女性越来越多,而且她们的病情常接近终末期。这到底是为什么呢?

要知道,这家诊所过去15年一直专注于减肥治疗,没有出现任何问题。但在1990年5月,治疗方法发生了变化,他们引入了两种中药中含有马兜铃酸。于是在1992年6月,调查随机挑选的25名妇女里,至少有3名在服药的前3个月就肾功能受损了。另有7名女性肾功能迅速恶化,最初的血清肌酐在3个月内翻倍。

最后,人们开始在布鲁塞尔的7个肾病中心开展大量调查,发现三年间大约 1万名服该药的妇女中,至少有 110人罹患了晚期肾衰竭,其中66人进行了肾移植,部分病人还发现了尿道癌症。

马兜铃酸并没有停止它的脚步,在英国和美国等地区,也同样有病人在不同的时间里患上“马兜铃酸肾病”。1994年,根据BBC的报道,一名48岁的华裔女医生销售给一位英国患者的药品中含有马兜铃酸的成分,导致该病人先是肾衰竭,随后患上癌症。

因含有马兜铃酸在美国被召回的部分产品

在已经损害了全球不少人类的健康后,人们终于意识到了马兜铃酸可怕的一面。于是很多国家都开始禁止含有此成分的药品和保健品。最早是在法国,1994年就已经将其禁止。而后包括日本、澳大利亚、加拿大、美国、德国、比利时和英国在内的很多国家也都纷纷禁止。

2003年,台湾地区也全面禁止马兜铃酸上市。2004年,香港卫生署禁止进口及销售含马兜铃酸的中成药,也不批准此类中成药注册。

所以在日常生活中,如果发现你的肾不好,可能要怪你吃的咳嗽药。

同仁堂药业不惧危险

但国药同仁堂,显然没太把马兜铃酸当回事儿。

2003年,一篇《龙胆泻肝丸,清火良药还是致病根源》引发了人们对马兜铃酸的关注。被人们诟病的龙胆泻肝丸正是同仁堂出品的中成药,关木通是其配方中的一味药,内部含有大量的马兜铃酸。

据文章描述:“自1998年10月将第一例马兜铃酸肾病病人收入病房起,北京中日友好医院肾内科陈文大夫表示,已有100多例此类患者入住,其中最多的就是服用龙胆泻肝丸导致的肾损害病人。    

很多患者病情已经发展到极为严重的程度,但却对自己致病的原因懵然不知。大夫们因为接手此类病人多,致病原因往往是在反复追问既往服用药物时发现的。     

龙胆泻肝丸是中成药,但许多中医都不知道服用后的副作用。北京崇文中医院的一位老中医,出身中医世家,因服用龙胆泻肝丸导致尿毒症,经过与彭立人主任交谈后,他才恍然大悟。据他回忆,行医的爷爷经常开出龙胆泻肝丸,供自己和家人“上火”时服用。最后,他的爷爷,及同样行医、也有服用龙胆泻肝丸习惯的父亲均死于尿毒症。

为了不轻率地给一种或几种药物下结论,北京协和医院、中日友好医院、南京军区总医院等用龙胆泻肝丸的主要成份关木通,进行了动物实验。结果大鼠的药物反应与人相同:大剂量给药,大鼠出现急性肾损害症状;长期小剂量间断给药,导致慢性肾损害。”

这篇报道出来之后,许多服用同仁堂制药的患者们走上了艰难的诉讼之路,仅北京市2003年受理的马兜铃酸肾病索赔案不下7起。2004年2月,长期服用龙胆泻肝丸致病的吴淑敏等28人,集体起诉拥有335年历史的老字号——北京同仁堂。根据当年的新华社报道:全国有200多家药厂都曾生产龙胆泻肝丸,受害人数起码达到了十万人,都因肾衰死亡。

事件曝光后,同仁堂立即申请将原先药方中的关木通,改为白木通,后者被认为不含有马兜铃酸。然而在法庭上,同仁堂却辩称:“龙胆泻肝丸是老方子,我们按《药典》生产,应该起诉药典委员会”。“即使马兜铃酸已经被证明可以造成肾损伤,你也不能证明你的肾病就是龙胆泻肝丸造成的。” 法院裁定,患者不能证实所患肾病“系服用龙胆泻肝丸所致”,结果当然是患者败诉。

但就在事件爆发之后,中国国家食品药品监督总局就开始禁止关木通、广防己和青木香入药。更多的含马兜铃酸的药材只是被列入处方药名单,始终没有被禁止使用。这也就导致了,市场上仍有含有马兜铃酸药品的销售,而上文提到的同仁堂“京制咳嗽痰喘丸正”,至今成分里依然留有马兜铃。

所以吃还是不吃,这根本就是个不用考虑的问题。

 一级致癌小能手

但凡是对西医有点信心的人,就会发现马兜铃酸的巨毒性又何止针对人体的肾脏?还有肝病、尿路上皮癌等等等等。

比利时的两项流行病学研究所,Cliniques大学和Erasme医院报告,在因马兜铃酸必须换肾的病人中,泌尿道上皮癌的发病率也很高,达到了40% - 46%。

也早有外国学者对其进行过毒性测试,在马兜铃酸(AA)在56周时被杀死的8只老鼠中,所有的老鼠都被诊断出了癌症。另有一项研究则是以新西兰大白兔为研究对象,将其分为两组进行对照试验。

兔兔这么可爱,竟然要......

 一组兔子实施腹腔内AA注射(0.1mg AA/kg,每周5日,持续17-21个月),另一种组则注射生理盐水。结果表明,被注射马兜铃酸的兔子们均表现出尿路上皮异型性。其中3只兔子还出现了尿道肿瘤。而注射盐水组却无任何病理改变。两组兔子的差异极为明显,前组还出现了生长受损、血清肌酐升高、尿糖、管状蛋白尿和贫血的问题。

简直就和当年比利时为了减肥服用中药的女性一样,专家在最后也指出:观察结果支持马兜铃酸在这种肾病中起到的因果作用,简称病因。

而在2008年,国际癌症研究机构(IARC)就已经将马兜铃酸列为最高级别的1类致癌物。2012年,它又将所有马兜铃酸类物质(马兜铃酸、含有马兜铃酸的化合物及植物)升级为1类致癌物。

而在2017年,《科学·转化医学》一篇学术研究也证明了在亚洲,特别是台湾地区和中国内地,肝癌的发生与马兜铃酸导致的基因突变密切相关。也就是说,含马兜铃酸及相关化合物的有毒草药,很可能是导致亚洲尤其是中国内地和台湾地区肝癌的重要原因之一。

调查国家人民马兜铃酸呈阳性比例(红色)

来自新加坡、台湾的研究人员,一共从台湾、中国内地、日韩、东南亚以及欧美等地,收集了1400多例肝癌标本。结果发现,台湾两家医院的98例肝癌病人当中,78%具有马兜铃酸诱发的基因突变特征,内地89例肝癌病人当中,47%具有马兜铃酸诱发的特征。

而在北美和欧洲,这一数字分别只有1.7%和4.8%;至于东南亚和日韩的数据,介于前述两者之间。在报道中,还有一件尤为值得注意的事:在美国的一家医院,87个亚裔肝癌患者当中,有22%检测到马兜铃酸产生的特异突变特征,远高于其他族裔。这或许也能说明为什么在我国,肝癌的发病率 居高不下。

不要说什么抛开剂量谈毒性都是耍流氓,你们也已经看到了新西兰大白兔的下场,以及澳大利亚药管局的“极低浓度召回”决定。

美国研究者也表示,马兜铃酸即使含量很低,也会导致胃癌和肾癌。许多国家已经实施了一项禁止含AA植物的禁令,FDA在2001年发布了一项消费者咨询,就这一问题向公众发出了警告。然而,许多可能含有AA的产品仍在亚洲市场上销售。

事实上,不只是咳嗽中成药会用到含马兜铃酸的药材,还有很多缓解痛经等妇科中成药也会用到。如何避免雷区,可以看看国家食品药品监督管理总局发布了《含马兜铃属药材的已上市中成药品种名单》以及《可能含有马兜铃酸的马兜铃科药材名单》。

当然了,经实验证明,马兜铃酸可以治疗蛇咬伤,因为它能与蛇毒中的PLA2 相互作用,抑制其诱发水肿的活性。万一哪天不幸被毒蛇咬伤,为了快速保命可以铤而走险一试。

但只是参考,本文仅对上段言论不负任何责任。

参考文献: 

《Gene Expression Profiling in Evaluating the Safety and Toxicity of Nutraceuticals》

《Alternative Medicine and Chinese Herbs and the Kidney》

《Chronic aristolochic acid toxicity in rabbits: a model of Chinese herbs nephropathy?》

《Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women: association with slimming regimen including Chinese herbs》

《Pathologic aspects of a newly described nephropathy related to the prolonged use of Chinese herbs》

《Mast cell infiltration associated with tubulointerstitial fibrosis in chronic Aristolochic Acid Nephropathy》

《Herbal therapy is associated with the risk of CKD in adults not using analgesics in Taiwan》

《The dark side of an herbal medicine》

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澳大利亚紧急召回同仁堂咳嗽丸,中药里的马兜铃酸到底害死了多少人?
加拿大必读

就在上个月21号,澳大利亚药品管理局在官网发布通告,声称他们在同仁堂的一个批号咳嗽药中发现了马兜铃酸污染,情势严重急切召回,要求购买者们立即停止服用此药品,同时还很严谨地配上了中文说明和产品图。

“消费者和健康专业人士请注意,由于物质污染对健康造成不可接受的风险,北京同仁堂澳大利亚公司与澳大利亚治疗产品管理局协商现在召回批号16080020和批号4080015的支气管咳嗽丸(气管炎咳嗽痰喘丸)。目前两批产品都受到低水平的苦杏仁苷污染,其中一批(160)还受到极低浓度的马兜铃酸污染。苦杏仁苷和马兜铃酸均被列入"毒物标准"附表10。”

含有极低浓度的马兜铃酸就被召回了?因为在同仁堂出品的海外版气管炎咳嗽痰喘丸中,并不含有马兜铃成分。作为一种对人体伤害性极强的药物成分,马兜铃酸在世界上很多国家都遭到禁止。

英文版成分不含马兜铃

然而我们却在国内的药房中,查到痰喘丸依然在继续使用马兜铃。或许这也正好就可以解释,为什么同仁堂销售到澳大利亚的药品中遭受到马兜铃酸的“污染”。

虽说马兜铃是传统药方的一份子,但是既然如今已被证实了毒性就不应该再继续使用。但如今就连咳嗽丸也有特供版,同仁堂这么做到底几个意思? 

害人不浅的马兜铃酸

关于马兜铃酸有毒的问题,早在1969年就已被人们提出来了。

当时的“铁线莲状”马兜铃,祸害的是巴尔干半岛。据目前已知,至少有25000人因此患病。

巴尔干特发性肾病,又被称为多瑙河特发性家族性肾病,最早于20世纪20年代在多瑙河及其主要支流沿岸的几个小而分散的社区中被发现,分布在克罗地亚、波斯尼亚-黑塞哥维那、塞尔维亚、罗马尼亚和保加利亚等几个现代国家中。

患者的肾大概会萎缩到右边这个规模

这种疾病主要影响30到60岁的人群,如果是迁移到那的人,一般会在居住15年后才会出现这种情况。最通常的表现就是肾衰竭,以至于他们不得不接受透析和肾移植的治疗。

随着被感染人群和年数的增加,研究者们发现,当地居民的患病来源可能就是马兜铃。这种植物在当地麦田非常普遍,它们的种子总会和麦粒混在一起,收割和制作面包时也就会自然添加天然马兜铃,食用久了,对人体的负面也就显现了出来。

后来,马兜铃开始祸害欧洲。

1991年,比利时的内科医生发现一个奇怪的现象:在同一家减肥诊所就诊后患急性肾病的女性越来越多,而且她们的病情常接近终末期。这到底是为什么呢?

要知道,这家诊所过去15年一直专注于减肥治疗,没有出现任何问题。但在1990年5月,治疗方法发生了变化,他们引入了两种中药中含有马兜铃酸。于是在1992年6月,调查随机挑选的25名妇女里,至少有3名在服药的前3个月就肾功能受损了。另有7名女性肾功能迅速恶化,最初的血清肌酐在3个月内翻倍。

最后,人们开始在布鲁塞尔的7个肾病中心开展大量调查,发现三年间大约 1万名服该药的妇女中,至少有 110人罹患了晚期肾衰竭,其中66人进行了肾移植,部分病人还发现了尿道癌症。

马兜铃酸并没有停止它的脚步,在英国和美国等地区,也同样有病人在不同的时间里患上“马兜铃酸肾病”。1994年,根据BBC的报道,一名48岁的华裔女医生销售给一位英国患者的药品中含有马兜铃酸的成分,导致该病人先是肾衰竭,随后患上癌症。

因含有马兜铃酸在美国被召回的部分产品

在已经损害了全球不少人类的健康后,人们终于意识到了马兜铃酸可怕的一面。于是很多国家都开始禁止含有此成分的药品和保健品。最早是在法国,1994年就已经将其禁止。而后包括日本、澳大利亚、加拿大、美国、德国、比利时和英国在内的很多国家也都纷纷禁止。

2003年,台湾地区也全面禁止马兜铃酸上市。2004年,香港卫生署禁止进口及销售含马兜铃酸的中成药,也不批准此类中成药注册。

所以在日常生活中,如果发现你的肾不好,可能要怪你吃的咳嗽药。

同仁堂药业不惧危险

但国药同仁堂,显然没太把马兜铃酸当回事儿。

2003年,一篇《龙胆泻肝丸,清火良药还是致病根源》引发了人们对马兜铃酸的关注。被人们诟病的龙胆泻肝丸正是同仁堂出品的中成药,关木通是其配方中的一味药,内部含有大量的马兜铃酸。

据文章描述:“自1998年10月将第一例马兜铃酸肾病病人收入病房起,北京中日友好医院肾内科陈文大夫表示,已有100多例此类患者入住,其中最多的就是服用龙胆泻肝丸导致的肾损害病人。    

很多患者病情已经发展到极为严重的程度,但却对自己致病的原因懵然不知。大夫们因为接手此类病人多,致病原因往往是在反复追问既往服用药物时发现的。     

龙胆泻肝丸是中成药,但许多中医都不知道服用后的副作用。北京崇文中医院的一位老中医,出身中医世家,因服用龙胆泻肝丸导致尿毒症,经过与彭立人主任交谈后,他才恍然大悟。据他回忆,行医的爷爷经常开出龙胆泻肝丸,供自己和家人“上火”时服用。最后,他的爷爷,及同样行医、也有服用龙胆泻肝丸习惯的父亲均死于尿毒症。

为了不轻率地给一种或几种药物下结论,北京协和医院、中日友好医院、南京军区总医院等用龙胆泻肝丸的主要成份关木通,进行了动物实验。结果大鼠的药物反应与人相同:大剂量给药,大鼠出现急性肾损害症状;长期小剂量间断给药,导致慢性肾损害。”

这篇报道出来之后,许多服用同仁堂制药的患者们走上了艰难的诉讼之路,仅北京市2003年受理的马兜铃酸肾病索赔案不下7起。2004年2月,长期服用龙胆泻肝丸致病的吴淑敏等28人,集体起诉拥有335年历史的老字号——北京同仁堂。根据当年的新华社报道:全国有200多家药厂都曾生产龙胆泻肝丸,受害人数起码达到了十万人,都因肾衰死亡。

事件曝光后,同仁堂立即申请将原先药方中的关木通,改为白木通,后者被认为不含有马兜铃酸。然而在法庭上,同仁堂却辩称:“龙胆泻肝丸是老方子,我们按《药典》生产,应该起诉药典委员会”。“即使马兜铃酸已经被证明可以造成肾损伤,你也不能证明你的肾病就是龙胆泻肝丸造成的。” 法院裁定,患者不能证实所患肾病“系服用龙胆泻肝丸所致”,结果当然是患者败诉。

但就在事件爆发之后,中国国家食品药品监督总局就开始禁止关木通、广防己和青木香入药。更多的含马兜铃酸的药材只是被列入处方药名单,始终没有被禁止使用。这也就导致了,市场上仍有含有马兜铃酸药品的销售,而上文提到的同仁堂“京制咳嗽痰喘丸正”,至今成分里依然留有马兜铃。

所以吃还是不吃,这根本就是个不用考虑的问题。

 一级致癌小能手

但凡是对西医有点信心的人,就会发现马兜铃酸的巨毒性又何止针对人体的肾脏?还有肝病、尿路上皮癌等等等等。

比利时的两项流行病学研究所,Cliniques大学和Erasme医院报告,在因马兜铃酸必须换肾的病人中,泌尿道上皮癌的发病率也很高,达到了40% - 46%。

也早有外国学者对其进行过毒性测试,在马兜铃酸(AA)在56周时被杀死的8只老鼠中,所有的老鼠都被诊断出了癌症。另有一项研究则是以新西兰大白兔为研究对象,将其分为两组进行对照试验。

兔兔这么可爱,竟然要......

 一组兔子实施腹腔内AA注射(0.1mg AA/kg,每周5日,持续17-21个月),另一种组则注射生理盐水。结果表明,被注射马兜铃酸的兔子们均表现出尿路上皮异型性。其中3只兔子还出现了尿道肿瘤。而注射盐水组却无任何病理改变。两组兔子的差异极为明显,前组还出现了生长受损、血清肌酐升高、尿糖、管状蛋白尿和贫血的问题。

简直就和当年比利时为了减肥服用中药的女性一样,专家在最后也指出:观察结果支持马兜铃酸在这种肾病中起到的因果作用,简称病因。

而在2008年,国际癌症研究机构(IARC)就已经将马兜铃酸列为最高级别的1类致癌物。2012年,它又将所有马兜铃酸类物质(马兜铃酸、含有马兜铃酸的化合物及植物)升级为1类致癌物。

而在2017年,《科学·转化医学》一篇学术研究也证明了在亚洲,特别是台湾地区和中国内地,肝癌的发生与马兜铃酸导致的基因突变密切相关。也就是说,含马兜铃酸及相关化合物的有毒草药,很可能是导致亚洲尤其是中国内地和台湾地区肝癌的重要原因之一。

调查国家人民马兜铃酸呈阳性比例(红色)

来自新加坡、台湾的研究人员,一共从台湾、中国内地、日韩、东南亚以及欧美等地,收集了1400多例肝癌标本。结果发现,台湾两家医院的98例肝癌病人当中,78%具有马兜铃酸诱发的基因突变特征,内地89例肝癌病人当中,47%具有马兜铃酸诱发的特征。

而在北美和欧洲,这一数字分别只有1.7%和4.8%;至于东南亚和日韩的数据,介于前述两者之间。在报道中,还有一件尤为值得注意的事:在美国的一家医院,87个亚裔肝癌患者当中,有22%检测到马兜铃酸产生的特异突变特征,远高于其他族裔。这或许也能说明为什么在我国,肝癌的发病率 居高不下。

不要说什么抛开剂量谈毒性都是耍流氓,你们也已经看到了新西兰大白兔的下场,以及澳大利亚药管局的“极低浓度召回”决定。

美国研究者也表示,马兜铃酸即使含量很低,也会导致胃癌和肾癌。许多国家已经实施了一项禁止含AA植物的禁令,FDA在2001年发布了一项消费者咨询,就这一问题向公众发出了警告。然而,许多可能含有AA的产品仍在亚洲市场上销售。

事实上,不只是咳嗽中成药会用到含马兜铃酸的药材,还有很多缓解痛经等妇科中成药也会用到。如何避免雷区,可以看看国家食品药品监督管理总局发布了《含马兜铃属药材的已上市中成药品种名单》以及《可能含有马兜铃酸的马兜铃科药材名单》。

当然了,经实验证明,马兜铃酸可以治疗蛇咬伤,因为它能与蛇毒中的PLA2 相互作用,抑制其诱发水肿的活性。万一哪天不幸被毒蛇咬伤,为了快速保命可以铤而走险一试。

但只是参考,本文仅对上段言论不负任何责任。

参考文献: 

《Gene Expression Profiling in Evaluating the Safety and Toxicity of Nutraceuticals》

《Alternative Medicine and Chinese Herbs and the Kidney》

《Chronic aristolochic acid toxicity in rabbits: a model of Chinese herbs nephropathy?》

《Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women: association with slimming regimen including Chinese herbs》

《Pathologic aspects of a newly described nephropathy related to the prolonged use of Chinese herbs》

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《The dark side of an herbal medicine》

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